Наследственный рак молочной железы: новые данные о редких вариантах и полигенных рисках

17.08.2026

Специальности

#генетика #онкология

Около 5–7% случаев рака молочной железы и 10–15% случаев рака яичников имеют наследственную природу. Однако даже при самом современном генетическом тестировании более 80% пациенток не имеют патогенных вариантов в генах BRCA1, BRCA2 и других, рекомендованных для рутинной диагностики. Новое исследование показывает, что секвенирование всего генома, транскриптома и оптическое картирование позволяет выявить дополнительные генетические факторы риска у значительной части таких пациенток.

Немецкие исследователи из Ганноверской медицинской школы проанализировали 134 пациентки с высоким риском синдрома наследственного рака молочной железы и яичников (HBOC). Используя секвенирование всего генома, транскриптома и оптическое картирование генома, авторы обнаружили патогенные варианты в генах репарации ДНК у 18 пациенток (13,4%):

гены RecQ-хеликаз (WRN, BLM, RECQL);
гены Фанкони-анемии (FANCM, FANCD2, FANCE, FAN1);
гены системы репарации неспаренных оснований ДНК (MSH4, MSH6).

Особого внимания заслуживает гетерозиготная внутригенная делеция в гене FANCM размером 32 000 пар оснований (захватывает экзоны 4–14), выявленная у пациентки с трижды негативным раком молочной железы (TNBC). Ранее у этой женщины стандартное тестирование было отрицательным – делеция была обнаружена только с помощью оптического картирования генома.

НОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

У четырех пациенток обнаружены ранее неизвестные варианты сайтов сплайсинга в генах FANCD2, WRN, RECQL и PNKP. Наиболее примечательный случай (FANCD2 c.2715 + 1 G > A) приводит к удержанию 27 нуклеотидов из интрона 28 и формированию преждевременного стоп-кодона. У пациентки с этим вариантом диагностирован люминальный B рак молочной железы (ER+, PR-, HER2-).

Кроме того, у шести пациенток обнаружены редкие вставки мобильных элементов (MEI) в гены репарации ДНК:

MSH4;
MTOR;
POLB;
POLK;
SPIDR;
TP63.

В частности, вставка LINE-1 в экзон 15 гена POLK выявлена у пациентки с раком яичников и люминальным A раком молочной железы. У пациентки с TNBC обнаружена вставка L1 в ген SPIDR, регулирующий гомологичную рекомбинацию.

ПОЛИГЕННЫЙ РИСК

У 125 пациенток европейского происхождения рассчитан полигенный риск (PRS). У 18 из 75 участниц включение PRS изменило оценку пожизненного риска рака молочной железы на 5 процентных пунктов. Три женщины были переведены в группу более высокого, а 15 – в группу более низкого риска. Это касалось и носителей редких вариантов в генах WRN, SPIDR, XRCC4, MSH6 и PNKP.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

1. Отрицательный результат стандартного тестирования не исключает наследственную предрасположенность. Варианты в генах репарации ДНК, особенно RecQ-хеликазах и генах Фанкони-анемии, требуют внимания, хотя их пенетрантность, вероятно, ниже, чем у BRCA1/2. В клинической практике это означает, что при отрицательном результате стандартного теста и сохранении высокого риска по семейному анамнезу следует рассмотреть возможность расширенного генетического тестирования.

2. Полигенный риск может помочь уточнить вероятность развития онкологии даже у носителей редких вариантов. Это влияет на сроки начала скрининга в более раннем возрасте, выбор тактики наблюдения, назначение химиопрофилактики. Однако авторы подчеркивают, что клинические пороги для принятия решений на основе PRS пока не стандартизированы, требуются более крупные проспективные исследования.

3. Многие выявленные гены традиционно ассоциированы с аутосомно-рецессивными синдромами (синдром Вернера, анемия Фанкони, синдром Блума). Однако данные исследования и другие работы указывают на возможную роль гетерозиготных (моноаллельных) вариантов в канцерогенезе. Механизм может быть связан с гаплоинсуффициентностью – снижением функциональной активности продукта гена примерно на 50%, что в условиях накопления повреждений ДНК (особенно в активно делящихся тканях молочной железы) может способствовать злокачественной трансформации. Это важно помнить при обсуждении результатов генетического тестирования с пациентками.

Важно понимать, что исследование проведено на относительно небольшой когорте (134 пациентки), преимущественно центрально-североевропейского происхождения. Данные получены на клетках периферической крови, в то время как для полноценного анализа транскриптома идеальным материалом была бы ткань молочной железы или яичника. Требуются более масштабные исследования в разных популяциях.

Оригинальную версию статьи читайте на сайте