Агонисты гонадотропного рилизинг-гормона (аГнРГ) – бусерелин, трипторелин, лейпрорелин, гозерелин – десятилетиями применяются в гинекологии для лечения эндометриоза, миомы матки, гиперплазии и начального рака эндометрия. Однако в последние годы интерес к ним снизился. На первый план вышли мифепристон, ралоксифен и диеногест. Несмотря на это, окончально вычеркивать аГнРГ не следует: препараты эффективны при резистентности к терапии первой линии. 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ГнРГ вырабатывается гипоталамусом в пульсирующем режиме. При непрерывном введении агониста развивается двухфазный ответ: сначала – кратковременная активация гипофиза с ростом ФСГ и ЛГ, затем – десенситизация рецепторов, которая занимает в среднем 12–14 дней. В результате снижается выработка гонадотропинов и уровень эстрадиола. Это создает глубокое гипоэстрогенное состояние – основу терапевтического эффекта при гормонозависимых гиперпластических процессах.

Помимо центрального действия, аГнРГ влияют на локальные факторы: 

• угнетают чувствительность рецепторов эпидермального фактора роста и трансформирующего фактор роста-β;

• снижают синтез инсулиноподобного фактора роста 1 и 2;

• снижают активность ароматаз;

• снижают локальную продукцию эстрогенов. 

Это подавляет пролиферацию миоцитов и клеток эндометрия, замедляет фиброз и ангиогенез.

ESHRE (Европейское общество репродукции человека и эмбриологии) рекомендует аГнРГ для уменьшения боли, связанной с эндометриозом. По данным разных исследований, от 50 до 90% женщин отмечают значительное снижение болевого синдрома. Однако короткий курс (3 месяца) дает временное облегчение, после отмены или окончания терапии жалобы возвращаются. Длительное лечение аГнРГ считается второй линией, при этом продолжительность курса не должна превышать 12 месяцев (или 6 месяцев без терапии прикрытия).

У подростков и молодых женщин максимальная плотность костной ткани может быть недостаточной. В таком случае проводится терапия прикрытия низкими дозами эстрогенов и прогестинов.

МИОМА МАТКИ

При миоме матки аГнРГ вызывают глубокое гипоэстрогенное состояние, что позволяет уменьшить размер узлов и снизить хирургический риск (перед миомэктомией или гистерэктомией). Однако после отмены препаратов размер миомы может увеличиться. Терапия прикрытия в этом случае нецелесообразна, так как противодействует фармакодинамическому эффекту аГнРГ.

У части пациенток с миомой матки лечение неэффективно из-за резистентности, не связанной с содержанием рецепторов эстрогена или прогестерона. Обсуждается роль гена MED12: опухоли с мутацией MED12 могут быть менее чувствительны к аГнРГ. 

ГИПЕРПЛАЗИЯ И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

При атипической гиперплазии эндометрия аГнРГ применяется как консервативный метод, особенно у женщин, планирующих беременность. Исследования на культуре клеток показали, что препараты ингибируют экспрессию мРНК теломеразы, что может лежать в основе противоопухолевого действия. При начальном высокодифференцированном раке эндометрия (IA стадия без инвазии миометрия) терапия аГнРГ проводится только в учреждениях с опытом такого лечения, изолированно или в сочетании с внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системой. При полном ответе рекомендуется как можно быстрее реализовать репродуктивную функцию, в том числе с помощью ВРТ.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Нежелательные реакции аГнРГ связаны с гипоэстрогенемией и развиваются после двух месяцев применения:

• приливы (85–92%);

• потливость (48–90%);

• сухость влагалища (50–60%);

• снижение либидо (35–45%);

• эмоциональная лабильность (25–40%).

Реже встречаются:

• гинекомастия;

• усталость;

• увеличение массы тела;

• задержка жидкости;

• изменение аппетита;

• тошнота;

• аллергические реакции. 

Длительное применение (более 6 месяцев) приводит к потере костной массы, поэтому перед назначением женщинам из группы риска остеопороза целесообразна остеоденситометрия.

Для повышения комплаентности при курсе более 3 месяцев рекомендуется терапия прикрытия низкими дозами эстрогенов и прогестинов. Это снижает частоту и выраженность побочных реакций, не влияя на эффективность, что позволяет использовать аГнРГ дольше 6 месяцев при глубоком инфильтративном эндометриозе, тяжелом болевом синдроме, до и после операции по поводу аденомиоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

1. Агонисты ГнРГ – вторая линия терапии гиперпластического синдрома. К препаратам первой линии относятся мифепристон, ралоксифен, диеногест. Однако у пациенток, резистентных к ним, аГнРГ остаются эффективным вариантом.

2. Курсы дольше 3 месяцев требуют терапии прикрытия. При эндометриозе у подростков и молодых женщин прикрытие обязательно из-за недостаточной плотности костей.

3. Перед назначением аГнРГ необходима оценка риска остеопороза, а на фоне терапии – регулярный контроль побочных эффектов.

4. Если применение аГнРГ при миоме не способствует уменьшению узлов, следует пересмотреть тактику. Резистентность к препаратам может быть связана с мутацией гена MED12, а не с рецепторным статусом. 

❗ ОГРАНИЧЕНИЯ

Обзор носит описательный характер и обобщает данные разных лет, включая исследования с небольшими выборками. Часть выводов основана на экспериментальных работах in vitro. Прямые сравнительные исследования аГнРГ с препаратами первой линии немногочисленны. Кроме того, данные по безопасности длительного применения у женщин репродуктивного возраста ограничены.

Оригинальную версию статьи читайте на сайте