TOFA: двойной удар по ожирению и нарушениям обмена веществ

26.08.2026

Специальности

#эндокринология #фармакология

Агонисты рецепторов инкретинов произвели революцию в лечении ожирения, однако их применение ограничено потерей мышечной массы и желудочно-кишечными побочными эффектами. Экспериментальный препарат TOFA (5-тетрадецилокси-2-фуроевая кислота) действует иначе: он не подавляет аппетит, а переключает метаболизм на усиленное сжигание жиров, одновременно блокируя их синтез. В доклинических исследованиях молекула снижала массу тела на 18% исключительно за счет жировой ткани, положительно влияла чувствительность к инсулину, а также усиливала действие семаглутида и тирзепатида. Более того, препарат не вызывает гипертриглицеридемию, что выгодно отличает его от других ингибиторов синтеза жиров.

Уникальность TOFA заключается в том, что он одновременно влияет на два ключевых звена метаболизма:

ингибирует ферменты ацетил-КоА-карбоксилазы 1 и 2 (главные регуляторы синтеза жирных кислот), что снижает образование новых жиров в печени и других тканях;
активирует ядерные рецепторы PPARα и PPARδ, которые запускают программы экспрессии генов, отвечающих за окисление жирных кислот и повышение энергетического обмена.

Такое сочетание позволяет не только предотвращать накопление липидов, но и активно сжигать уже имеющиеся запасы.

Исследователи показали, что внутри клеток TOFA превращается в более активную форму – TOFyl-КоА, которая сильнее подавляет ацетил-КоА-карбоксилазы. При этом, в отличие от других известных ингибиторов данных ферментов, TOFA не вызывает повышения концентрации триглицеридов в крови. Авторы работы объясняют это дополнительной активацией PPAR-пути, которая, по-видимому, компенсирует нежелательные метаболические сдвиги.

В экспериментах на мышах с диет-индуцированным ожирением TOFA вводили перорально дважды в день в течение четырех недель. За это время масса тела животных снизилась в среднем на 18% по сравнению с контрольной группой. При этом потеря веса происходила исключительно за счет жировой ткани – мышечная масса не уменьшалась. Важно, что препарат не влиял на потребление пищи, то есть эффект достигался не за счет подавления аппетита, а благодаря ускорению энерготрат.

У животных значительно улучшились показатели углеводного обмена:

снизился уровень глюкозы натощак;
нормализовалась толерантность к глюкозе;
уменьшилась инсулинорезистентность (подтверждено увеличением соотношения фосфо-АКТ к общему АКТ в печени).

Одним из наиболее перспективных эффектов стало потенциирование при сочетании TOFA с инкретиновыми препаратами. В комбинированной терапии потеря веса была значительно выше, чем при монотерапии каждым из средств. При этом TOFA компенсировал некоторые недостатки инкретинов. В отличие от семаглутида, TOFA не вызывал потери мышечной массы, а после отмены вес восстанавливался медленнее, чем у мышей, получавших только семаглутид. Авторы связывают это с тем, что TOFA не влияет на аппетит, и после его отмены не возникает компенсаторного усиления голода.

ЗНАЧИМОСТЬ ДЛЯ ПРАКТИКИ

Для гинекологов, работающих с пациентками с ожирением, инсулинорезистентностью и нарушениями липидного обмена, появление нового класса препаратов открывает дополнительные возможности. Сохранение мышечной массы особенно важно для женщин старшего возраста, у которых есть риск саркопении. Кроме того, воздействие на механизмы, общие для ожирения и метаболического синдрома, позволяет надеяться на комплексное улучшение состояния при ПМОС – полиэндокринном метаболическом овариальном синдроме (ранее СПЯ). Комбинация с инкретинами в будущем может стать стратегией, позволяющей снизить дозировки последних и уменьшить их побочные эффекты.